COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment
Rui Zhang, Xuebin Wang, Leng Ni, Xiao Di, Baitao Ma, Shuai Niu, Changwei Liua, Russel J. Reiter.
Life Sciences 250 (2020) 117583.
https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117583
Перевод: Е. Крохмалева. Редактура: Д. Храброва.
Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, мелатонин, окисление-восстановление, цитокины, иммуномодуляция.
Краткое содержание
В этой статье обобщены возможные преимущества применения мелатонина в ослаблении инфекции COVID-19, полученные на основании данных о предполагаемом патогенезе заболевания. Недавняя вспышка COVID-19 стала пандемией с десятками тысяч инфицированных пациентов. Опираясь на клинические особенности и патогенез острого респираторного расстройства, вызванного коронавирусами или другими патогенными микроорганизмами, мы заключили, что чрезмерное воспаление, окисление и усиленный иммунный ответ, вероятно, очень способствуют развитию COVID-19. Эти процессы приводят к «цитокиновому шторму» и последующей прогрессии до острого повреждения легких (ALI)/острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) и даже смерти. Мелатонин, хорошо известная противовоспалительная и антиоксидантная молекула, защищает против ALI/ARDS, вызванных вирусами и другими возбудителями. Мелатонин эффективен у пациентов интенсивной терапии, уменьшая проницаемость сосудов, снижая беспокойство и дозировку седативных средств, а также улучшая качество сна, что может оказаться полезным для улучшения клинических результатов у пациентов с COVID-19. Примечательно, что мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Кроме того, есть данные, показывающие, что мелатонин уменьшает количество связанных с вирусом заболеваний что, вероятно, также будет полезно при COVID-19. Однако, необходимы дополнительные эксперименты и клинические исследования для подтверждения этого предположения.
1. Введение
Коронавирусы (CoVs) — это РНК-вирусы, заражающие как человека, так и животных; эта инфекция поражает органы дыхания, желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему [1]. Тяжелый острый респираторный синдром коронавируса (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром коронавируса (MERS-CoV) являются вирулентными и смертельными, и уже вызвали тысячи смертей за последние два десятилетия. Недавняя вспышка была обнаружена в Ухане, Китай; это заболевание быстро распространилось по всему Китаю и другим странам [2]. Хотя сейчас активно применяются противовирусная терапия, кортикостероидная терапия и искусственная респираторная поддержка, до сих пор нет специфического лечения для COVID-19 [2].
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) является биологически активной молекулой с целым рядом укрепляющих здоровье свойств: он успешно применяется при нарушениях сна, а также для лечения бреда, атеросклероза, болезней дыхательных путей и вирусных инфекций [3]. Последние исследования показывают положительные эффекты мелатонина также в облегчении острого респираторного стресса, вызванного вирусом, бактериями, радиацией и т. д. [4–6]. В статье мы рассмотрим доказательства того, что мелатонин может быть полезен и эффективен при лечении пневмонии, острого повреждения легких (ALI) и острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), вызванных инфекцией COVID-19.
2. Патогенез COVID-19 и обоснование применения мелатонина
Пациенты с COVID-19 (инфицированные SARS-CoV-2) сообщают о наличии лихорадки, сухого кашля, миалгии, усталости, диареи и т.д., симптоматика несколько различается в зависимости от возраста пациентов. В некоторых случаях серьезное прогрессирование заболевания приводит к ALI/ARDS, дыхательной недостаточности, сердечной недостаточности, сепсису и внезапной остановке сердца в течение нескольких дней [2,7]. Экспертиза образцов легких пациентов с умеренным течением COVID-19 показала отек, белковый экссудат с глобулами, очаговую воспалительную клеточную инфильтрацию и умеренное образование гиалиновых мембран [8]. Посмертное обследование образцов пациентов с COVID-19 с тяжелой формой ARDS показало двустороннее диффузное альвеолярное повреждение легких с отеком, десквамацией пневмоцитов и формированием множества гиалиновых мембран [9].
Доступен по ссылке: https://drive.google.com/file/d/1C66Pcen4uoIDTmNs1f5vtFCdzw6l94X2/view?usp=share_link
Рис.1. Патогенез COVID-19 и потенциальный эффект мелатонина. Мы предположили, что легкие инфицированы SARS-CoV-2 на фоне подавленного иммунного ответа, повышенного воспаления и наличия чрезмерного окислительного стресса, т.е. на фоне активации «цитокинового шторма». ALI/ARDS может последовать как один из вариантов в ряду осложнений, вероятность обретения которых варьируются в зависимости от тяжести заболевания. Мелатонин может играть роль вспомогательного лекарственного средства в регуляции иммунной системы, каскадов воспаления и окислительного стресса, а также оказывать поддержку пациентам с ALI/ARDS и связанными с этим осложнениями. ALI: Острое повреждение легких; ARDS: Острый респираторный дистресс-синдром.
Хотя эти патологические состояния были зарегистрированы только в небольшом ряде случаев, схожие признаки обнаружены при SARS- и MERS-индуцированной пневмонии [10]. SARS-CoVs, MERSCoVs и SARS-CoV-2 классифицированы как члены семейства бета-коронавирусов [11]. Недавние опубликованные исследования показывают, что SARS-CoV-2 имеет 79,0% идентичности нуклеотидов с SARS-CoV и 51,8% идентичности с MERSCoV [12], что указывает на высокую генетическую гомологию среди SARS-CoV-2, MERS-CoV и SARS-CoV. У инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV модельных животных отмечаются воспалительные и иммунные реакции, может активироваться «цитокиновый шторм», а также наблюдается апоптоз эпителиальных клеток и эндотелия. Впоследствии это приводит к повреждению сосудов, образованию аномальных Т-клеток и макрофагов. Такая реакция вызывает ALI/ARDS или смерть [13].
На основании генетической гомологии вирусов и патологических особенностей инфицированных мы предсказали, что у пациентов с COVID-19 также преобладает активация «цитокинового шторма». В крови пациентов с COVID-19 отмечалась выраженное увеличение интерлейкина 1β (IL-1β), интерферона γ (IFN-γ), интерферон-индуцируемого белка 10 (IP-10) и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1), а также повышение интерлейкинов IL-4 и IL-10 по сравнению с SARS-пациентами. Это предполагает некоторое различие между типами SARS и MERS в патогенезе коронавируса [2]. Существует также потенциальный риск подавления иммунного ответа у пациентов с COVID-19 с гипоальбуминемией, лимфопенией, нейтропенией, а также риск снижения процента CD8+ T-клеток [2,7]. Кроме того, последние сообщения показывают, что у некоторых пациентов с COVID-19 с уже отрицательным ПЦР-тестом все еще может присутствовать высокий уровень воспаления. Недавнее клиническое исследование с использованием блокатора TNF наряду с другими антивирусными терапиями показало положительные эффекты у пациентов с COVID-19. В совокупности все обнаруженное указывает на то, что сильное воспаление является основной особенностью пациентов с COVID-19. Таким образом, мы предполагаем, что чрезмерное воспаление, подалвение иммунной системы и активация «цитокинового шторма» существенно способствуют патогенезу COVID-19.
На ранних стадиях коронавирусной инфекции происходит активация дендритных и эпителиальных клеток, которые начинают экспрессировать провоспалительные цитокины и хемокины, включая IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, оба IFN-α/β, фактор некроза опухоли (TNF), С-С мотив хемокин 3 (CCL3), CCL5, CCL2, IP-10 и т.д. Эти процессы находятся под контролем иммунной системы. Таким образом, перепроизводство цитокинов и хемокинов способствует развитию болезни [14–16].
В частности, IL-10, продуцируемый T-хелперами второго типа (Th2), обладает противовирусной активностью и приводит к заметному снижению количества вируса [17,18]. Интересно, что пациенты с COVID-19 иногда имеют значительно повышенный уровень IL-10 [2]. Является ли это особенностью инфекции COVID-19 или результатом лечения неизвестно. Усиление воспалительных процессов приводит к клеточному апоптозу или некрозу пораженных клеток, что, в свою очередь, способствует появлению нового очага воспаления, с последующим увеличением проницаемости кровеносных сосудов и накоплением воспалительных моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в альвеолах легких [19]. Этот замкнутый круг усиливает реакцию иммунной системы, в результате нарушается регуляция иммунного ответа и активируется «цитокиновый шторм», что, в свою очередь, приводит к тяжелым осложнениям.
Предполагаемый механизм «цитокинового шторма», ассоциируемого с коронавирусами, также подтверждается экспериментальными моделями SARS-CoV, на одной из которых показано, что тяжелый ALI сопровождался повышенной экспрессией связанных с воспалением генов, а не увеличением титров вируса. В другом случае показано, что происходит абляция рецептора IFN-α/β или истощение воспалительных моноцитов и макрофагов, что вызывает заметное увеличение выживаемости коронавирусов без изменения общей вирусной нагрузки [19,20]. Обе ситуации предполагают потенциальный механизм осложнения в виде CoV-индуцированного ALI/ARDS независимо от вирусной нагрузки. Если похожая патология также существует и для COVID-19, то ослабление «цитокинового шторма» может привести к улучшению результатов пациентов.
Мелатонин не обладает прямым противовирусным действием, но обладает рядом косвенных эффектов [3] благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и иммунным свойствам [21–24]. Известны состояния, в которых мелатонин подавляет вирусные инфекции. У мышей с пораженной вирусом центральной нервной системой (например, энцефалитом), использование мелатонина вызывало снижение случаев паралича и смертности, а также снижение общей вирусной нагрузки [25]. На моделях поражения респираторно-синцитиальным вирусом, мелатонин демонстрировал подавление процессов повреждения легких продуктами окислительного стресса, синтеза провоспалительных цитокинов и производства воспалительных клеток. Эти результаты, наряду с недавно обобщенными данными Reiter et al. [3], поддерживают гипотезу целесообразности использования мелатонина при вирусных заболеваниях. Высока вероятность, что противовоспалительное действие мелатонина, его антиоксидантные и иммуностимулирующие свойства поспособствуют ослаблению инфекции COVID-19 при его применении (рис. 1).
3. Мелатонин и противовоспалительный эффект
Мелатонин оказывает противовоспалительное действие через различные метаболические пути. Белок сиртуин-1 (SIRT1) может опосредовать противовоспалительное действие мелатонина через ингибирование боксехромосомного белка 1 (HMGB1), и, таким образом, подавлять поляризацию макрофагов в сторону провоспалительного типа [26]. При развитии вызванного сепсисом ALI, правильная регуляция SIRT1 ослабляет повреждение легких и снижает воспаление, что может оказаться полезным аспектом применения мелатонина [27]. Ядерный фактор NF-каппа-B (NF-κB) тесно связан с провоспалительным ответом и окислительным стрессом, и является медиатором воспаления при ALI. Противовоспалительное действие мелатонина включает подавление активности NF-κB [28, 29]. По последним исследованиям мелатонин подавляет активацию NF-κB в Т-клетках и тканях легких [30,31]. Фактор Nrf2 имеет решающее значение для защиты легких от травм, и в недавних исследованиях показано, что мелатонин индуцирует активацию Nrf2 с терапевтическими эффектами в виде гепатопротекции, кардиопротекции и др. [32]. Вовлечен ли Nrf2 в CoV-индуцированную ALI, остается неизвестным, но тесное взаимодействие SIRT1, NF-κB и Nrf2 предполагает их участие в CoV-индуцированном ALI/ARDS. Таким образом, имеющиеся данные поддерживают потенциальное противовоспалительное действие мелатонина за счет уменьшения производства провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8, а также за счет повышения уровня противовоспалительного цитокина IL-10 [33,34]. Тем не менее, существуют некоторые противоречия при использовании мелатонина в очень высоких дозах или при значительно подавленном иммунитете; есть данные, что в подобных случаях мелатонин может вызвать увеличение производства IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, TNF-α и IFN-γ [35]. В то же время, на ALI -моделях мелатонин наоборот показывал противовоспалительное и защитное действие [6].
4. Мелатонин и антиоксидантные эффекты
Антиоксидантный эффект мелатонина связан с его противовоспалительным действием, а также с усилением антиоксидантного действия некоторых ферментов (например, супероксид дисмутазы) и с подавлением активности проокислительных ферментов (например, синтазы оксида азота); кроме того, мелатонин способен взаимодействовать непосредственно со свободными радикалами и функционировать как антиоксидант напрямую [3,4]. При вирусной инфекции в процессе репликации вируса постоянно генерируются продукты реакций окисления, которые потенциально опасны для клеток. На SARS-индуцированных ALI-моделях показано, что производство окисленного ЛПНП активирует врожденный иммунный ответ путем перепроизводства альвеолярных макрофагов IL-6, а также посредством передачи сигналов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4)/NF-kB, что и приводит к развитию ALI [36]. TLR4 является рецептором врожденной иммунной системы, и это хорошая терапевтическая мишень для мелатонина. При ишемии мозга, а также на моделях гастрита и пародонтита, мелатонин демонстрировал противовоспалительное действие за счет передачи сигналов через рецептор TLR4 [37–39]. Антиоксидантный эффект мелатонина был также подтвержден при ALI, вызванном радиацией, сепсисом и ишемией-реперфузей [4,40,41]. У пациентов с ALI/ARDS, особенно в стадии прогрессии, и у пациентов, которых лечат в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) при тяжелом воспалении, гипоксии и механической вентиляции легких с высокими концентрациями кислорода, неизбежно увеличивается выработка молекул-окислителей как локально, так и систематически [42,43]. Соответственно, мы предполагаем, что чрезмерное окисление, вероятно, участвует в развитии COVID-19 наряду с воспалительной компонентой. Обширные исследования Gitto et al. [44,45], в которых использовали мелатонин для лечения новорожденных с дыхательной недостаточностью, продемонстрировали антиоксидантное и противовоспалительное действие мелатонина в легких. Таким образом, вполне вероятно, что применение мелатонина будет полезно в борьбе с воспалением и окислением у зараженных коронавирусом людей.
5. Мелатонин и иммуномодуляция
При вдыхании вирус заражает респираторные эпителиальные клетки, тогда дендритные клетки подвергают зараженные клетки фагоцитозу вирус и презентуют антигены Т-клеткам. После этого эффекторные Т-клетки начинают уничтожать инфицированные эпителиальные клетки, а цитотоксические CD8+ Т-клетки начинают продуцировать и высвобождать провоспалительные цитокины, которые запускают апоптоз [46]. Как патоген (CoV), так и клеточный апоптоз запускают и усиливают иммунный ответ. Усиление выработки цитокинов, чрезмерное привлечение иммунных клеток и неконтролируемое повреждение эпителия создают порочный круг для инфекции, что приводит к осложнениям ALI/ARDS [47]. Клинические характеристики COVID-19 свидетельствуют о снижении уровня нейтрофилов, лимфоцитов и CD8+ Т-клеток в плазме крови [7,48]. Мелатонин оказывает регулирующее действие на иммунную систему и непосредственно усиливает иммунный ответ, улучшая пролиферацию и созревание NK-клеток, Т- и В-лимфоцитов, гранулоцитов и моноцитов как в костном мозге, так и в других тканях [49]. В макрофагах презентация антигена также усиливалась после применения мелатонина; наблюдается up-регуляция рецептора комплемента 3, MHC классов I и II, а также антигенов CD4 [50].
Инфламмасома NOD-подобного рецептора 3 (NLRP3) является частью врожденного иммунного ответа при легочной инфекции. Патогены, включая вирусы (CoVs еще не был протестирован), вызывают активацию NLRP3 для усиления каскада воспаления. Вероятно, существует баланс защитного и повреждающего действия NLRP3 в легких. В экспериментах на мышах ингибирование NLRP3 на ранней стадии инфекции увеличивало смертность, тогда как подавление NLRP3 на пике инфекции обеспечивало защитный эффект [51]. Эти данные свидетельствуют в пользу использования мелатонина при ALI/ARDS на пике воспаления. Активность инфламмасомы NLRP3 коррелирует с инфекционными заболеваниями легких, включая вирус гриппа А, синцитиальный вирус и бактерии [51-53]. Эффективность мелатонина в регуляции NLRP3 была доказана при радиационном повреждении легких, аллергическом воспалении дыхательных путей и на моделях с индуцированном кислородом ALI и LPS: мелатонин уменьшал инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов в легкие при ALI из-за ингибирования инфламмасомы NLRP3 [4,28,54,55].
6. Влияние мелатонина на уровень цитокинов у человека
Хотя нет никаких сообщений, связанных с использованием мелатонина у пациентов с COVID-19, у пациентов с другими заболеваниями и повышенным уровнем воспаления при применении мелатонина наблюдалось снижение уровня циркулирующих цитокинов. В рандомизированном контролируемом исследовании, 8-недельное пероральное введение мелатонина в дозе 6 мг/сут вызывало значительное снижение сывороточных уровней IL-6, TNF-α и hs-CRP у пациентов с сахарным диабетом и периодонтитом [56]. В другом исследовании пациентам, страдающим тяжелым множественным склерозом, вводили перорально 25 мг/сут мелатонина в течение 6 месяцев и также наблюдали значительное снижение сывороточных концентраций TNF-α, IL-6, IL-1β и липопероксида [57]. В острой фазе воспаления, в том числе во время хирургического стресса [58], реперфузии головного мозга [59] и коронарной артериальной реперфузии [60] прием мелатонина в дозах 10 мг/сут, 6 мг/сут и 5 мг/сут в течение 5 дней вызывал снижение уровня провоспалительных цитокинов. Недавний мета-анализ в общей сложности 22 рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал, что дополнительное применение мелатонина в терапии приводит значительному снижению уровней TNF-α и IL-6 [61]. Эти клинические данные свидетельствуют о том, что применение мелатонина в качестве добавки может эффективно снижать уровни циркулирующих цитокинов, и потенциально может снизить уровни провоспалительных цитокинов у больных COVID-19.
7. Мелатонин и другие вспомогательные эффекты
Целостность сосудистого эндотелиального барьера играет решающую роль в регуляции иммунного ответа внутри альвеол. Острое воспаление и сильный иммунный ответ вызывают апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также увеличение производства VEGF, который усугубляет отек и экстравазацию иммунных клеток из кровеносных сосудов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что мелатонин опосредованно подавляет VEGF в эндотелиальных клетках сосудов [62]. На основании клинических данных о пациентах с тяжелой формой COVID-19 и осложнениями ALI/ARDS можно предположить у них повышенный риск сепсиса и остановки сердца [2]. Опубликованные исследования показывают, что применение мелатонина может ослабить септический шок через путь NLRP3 [63]. В частности, мелатонин может оказывать профилактическое действие против вызванного сепсисом повреждения почек, септической кардиомиопатии и повреждения печени [64-66]. Также известно, что мелатонин облегчает течение болезни у пациентов при инфаркте миокарда, кардиомиопатии, гипертонической болезни сердца и легочной гипертензии, вероятно, через путь рецептора TLR4 или через усиление пути SAFE (surviving activator factor enhancement) [67]. Более того, мелатонин оказывает неврологическую защиту, уменьшая воспаление и отек мозга, а также проницаемость гематоэнцефалического барьера в ряде экспериментальных условий [68]. При лечении в ОИТ часто наблюдается слишком сильный седативный эффект, что приводит к увеличению смертности, и недавние исследования показали, что применение мелатонина уменьшает дозу седативных средств и частоту возникновения боли, возбуждения и беспокойства [69,70]. Кроме того, недавний метаанализ показал, что мелатонин улучшает качество сна у пациентов при лечении в ОИТ [71]. Таким образом, обоснованное применение мелатонина у пациентов с хронической коррозийной недостаточностью направлено не только на ослабление респираторных заболеваний, вызванных инфекцией, но и на общее улучшение здоровья пациентов и профилактику осложнений.
8. Мелатонин и безопасность
При рассмотрении возможности использования мелатонина для лечения COVID-19 его безопасность имеет первостепенное значение. Недавние исследования показали, что краткосрочное использование мелатонина безопасно, но даже при применении в высоких дозах побочные эффекты были ограничены случайными головокружениями, головной болью, тошнотой и сонливостью; таким образом, безопасность применения мелатонина у людей очень высока [72]. В клинических испытаниях пероральный прием дозы 3 мг, 6 мг и 10 мг мелатонина пациентами при лечении в ОИТ показал удовлетворительный уровень безопасности по сравнению с плацебо [70,73,74]. Кроме того, даже когда мелатонин давали пациентам в дозе 1 г/сут в течение месяца, не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов в ходе лечения [75]. Наконец, в исследованиях на животных при применении мелатонина при ALI/ARDS побочных эффектов не зарегистрировано [3,4,28]. Тем не менее, пока безопасность мелатонина не проверена во многих клинических исследованиях на людях, его назначение пациентам с COVID-19 следует тщательно контролировать, несмотря на очень высокий профиль безопасности.
Заключение
Возможные плюсы применения мелатонина в качестве адъюванта при использовании в терапии COVID-19 заключаются в противовоспалительном и антиоксидантном эффектах, а также в регуляции иммунного ответа, что было неоднократно продемонстрировано на моделях инфекционного заражения респираторных органов и связанными с ним осложнениями. Мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Хотя прямое применение мелатонина у пациентов COVID-19 пока не исследовано до конца, его использование на моделях экспериментальных животных и в немногих исследованиях на людях показало эффективность и безопасность применения.
Вклад авторов
Rui Zhang: обеспечение, написание оригинальной статьи. Xuebin Wang: написание оригинальной статьи. Leng Ni: редактура и корректура, супервизия. Xiao Di: оформление. Baitao Ma: редактура и корректура. Shuai Niu: обеспечение. Changwei Liu: концептуализация, супервизия. Russel J. Reiter: редактура и корректура.
Благодарности
Мы благодарим всех врачей, медсестер и исследователей, которые боролись против вируса во время эпидемии 2019-nCoV. Мы благодарим всех, кто оказал большую поддержку в борьбе с этой смертельной инфекцией. Это исследование не получило конкретного гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что конфликт интересов отсутствует.
Список литературы
1. J. Cui, F. Li, Z.-L. Shi, Origin and evolution of pathogenic coronaviruses, Nat. Rev. Microbiol. 17 (2019) 181–192, https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9.
2. C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet (London, England) 395 (2020) 497–506, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
3. R.J. Reiter, Q. Ma, R. Sharma, Treatment of Ebola and other infectious diseases: melatonin “goes viral”, Melatonin Res 3 (2020) 43–57, https://doi.org/10.32794/mr11250047.
4. X. Wu, H. Ji, Y. Wang, C. Gu, W. Gu, L. Hu, L. Zhu, Melatonin alleviates radiationinduced lung injury via regulation of miR-30e/NLRP3 axis, Oxidative Med. Cell. Longev. 2019 (2019) 4087298, https://doi.org/10.1155/2019/4087298.
5. H.-K. Yip, Y.-C. Chang, C.G. Wallace, L.-T. Chang, T.-H. Tsai, Y.-L. Chen, H.-W. Chang, S. Leu, Y.-Y. Zhen, C.-Y. Tsai, K.-H. Yeh, C.-K. Sun, C.-H. Yen, Melatonin treatment improves adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for acute lung ischemia-reperfusion injury, J. Pineal Res. 54 (2013) 207–221, https://doi.org/10.1111/jpi.12020.
6. S.-H. Huang, X.-J. Cao, W. Liu, X.-Y. Shi, W. Wei, Inhibitory effect of melatonin on lung oxidative stress induced by respiratory syncytial virus infection in mice, J.Pineal Res. 48 (2010) 109–116, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2009.00733.x.
7. N. Chen, M. Zhou, X. Dong, J. Qu, F. Gong, Y. Han, Y. Qiu, J. Wang, Y. Liu, Y. Wei, J. Xia, T. Yu, X. Zhang, L. Zhang, Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study, Lancet (London, England) 395 (2020) 507–513, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
8. S. Tian, W. Hu, L. Niu, H. Liu, H. Xu, S. Xiao, Pulmonary Pathology of Early Phase SARSCoV-2 Pneumonia, Preprints (Www.Preprints.Org), 2020, https://doi.org/10.20944/preprints202002.0220.v1 [Epub ahead of print].
9. Z. Xu, L. Shi, Y. Wang, J. Zhang, L. Huang, C. Zhang, S. Liu, P. Zhao, H. Liu, L. Zhu, Y. Tai, C. Bai, T. Gao, J. Song, P. Xia, J. Dong, J. Zhao, F.-S. Wang, Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome, Lancet Respir. Med. (2020), https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X Epub ahead of print.
10. J. Liu, X. Zheng, Q. Tong, W. Li, B. Wang, K. Sutter, M. Trilling, M. Lu, U. Dittmer, D. Yang, Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV, J. Med. Virol. (2020), https://doi.org/10.1002/jmv.25709 Epub ahead of print.
11. J. Chen, Pathogenicity and transmissibility of 2019-nCoV-A quick overview and comparison with other emerging viruses, Microbes Infect. (2020), https://doi.org/10.1016/j.micinf.2020.01.004.
12. L.-L. Ren, Y.-M. Wang, Z.-Q. Wu, Z.-C. Xiang, L. Guo, T. Xu, Y.-Z. Jiang, Y. Xiong, Y.-J. Li, X.-W. Li, H. Li, G.-H. Fan, X.-Y. Gu, Y. Xiao, H. Gao, J.-Y. Xu, F. Yang, X.-M. Wang, C. Wu, L. Chen, Y.-W. Liu, B. Liu, J. Yang, X.-R. Wang, J. Dong, L. Li, C.-L. Huang, J.-P. Zhao, Y. Hu, Z.-S. Cheng, L.-L. Liu, Z.-H. Qian, C. Qin, Q. Jin, B. Cao, J.-W. Wang, Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study, Chin. Med. J. (2020), https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000722 Epub ahead of print.
13. R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology, Semin. Immunopathol. 39 (2017) 529–539, https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x.
14. C.Y. Cheung, L.L.M. Poon, I.H.Y. Ng, W. Luk, S.-F. Sia, M.H.S. Wu, K.-H. Chan, K.-Y. Yuen, S. Gordon, Y. Guan, J.S.M. Peiris, Cytokine responses in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected macrophages in vitro: possible relevance to pathogenesis, J. Virol. 79 (2005) 7819–7826, https://doi.org/10.1128/JVI.79.12.7819-7826.2005.
15. H.K.W. Law, C.Y. Cheung, H.Y. Ng, S.F. Sia, Y.O. Chan, W. Luk, J.M. Nicholls, J.S.M. Peiris, Y.L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells, Blood 106 (2005) 2366–2374, https://doi.org/10.1182/blood-2004-10-4166.
16. H. Chu, J. Zhou, B.H.-Y. Wong, C.C. Li, J.F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A.C.-Y. Lee, C.C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I.H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K.K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle east respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways, J. Infect. Dis. 213 (2016) 904–914, https://doi.org/10.1093/infdis/jiv380.
17. A.R. Fehr, R. Channappanavar, G. Jankevicius, C. Fett, J. Zhao, J. Athmer, D.K. Meyerholz, I. Ahel, S. Perlman, The conserved coronavirus macrodomain promotes virulence and suppresses the innate immune response during severe acute respiratory syndrome coronavirus infection, MBio 7 (2016), https://doi.org/10.1128/mBio.01721-16.
18. J.-Y. Chien, P.-R. Hsueh, W.-C. Cheng, C.-J. Yu, P.-C. Yang, Temporal changes in cytokine/chemokine profiles and pulmonary involvement in severe acute respiratory syndrome, Respirology (Carlton, Vic.) 11 (2006) 715–722, https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2006.00942.x.
19. R. Channappanavar, A.R. Fehr, R. Vijay, M. Mack, J. Zhao, D.K. Meyerholz, S. Perlman, Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice, Cell Host Microbe 19 (2016) 181–193, https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007.
20. S.L. Smits, A. de Lang, J.M.A. van den Brand, L.M. Leijten, W.F. van IJcken, M.J.C. Eijkemans, G. van Amerongen, T. Kuiken, A.C. Andeweg, A.D.M.E. Osterhaus, B.L. Haagmans, Exacerbated innate host response to SARS-CoV in aged non-human primates, PLoS Pathog. 6 (2010) e1000756–e1000756, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000756.
21. A. Junaid, H. Tang, A. van Reeuwijk, Y. Abouleila, P. Wuelfroth, V. van Duinen, W. Stam, A.J. van Zonneveld, T. Hankemeier, A. Mashaghi, Ebola hemorrhagic shock syndrome-on-a-chip, IScience 23 (2020) 100765, https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.100765.
22. J.A. Boga, A. Coto-Montes, S.A. Rosales-Corral, D.-X. Tan, R.J. Reiter, Beneficialactions of melatonin in the management of viral infections: a new use for this “molecular handyman”? Rev. Med. Virol. 22 (2012) 323–338, https://doi.org/10.1002/rmv.1714.
23. G. Anderson, M. Maes, R.P. Markus, M. Rodriguez, Ebola virus: melatonin as a readily available treatment option, J. Med. Virol. 87 (2015) 537–543, https://doi.org/10.1002/jmv.24130.
24. R.J. Reiter, Q. Ma, R. Sharma, Melatonin in mitochondria: mitigating clear and present dangers, Physiology (Bethesda) 35 (2020) 86–95, https://doi.org/10.1152/physiol.00034.2019.
25. D. Ben-Nathan, G.J. Maestroni, S. Lustig, A. Conti, Protective effects of melatonin in mice infected with encephalitis viruses, Arch. Virol. 140 (1995) 223–230, https://doi.org/10.1007/bf01309858.
26. R. Hardeland, Melatonin and inflammation-story of a double-edged blade, J. Pineal Res. 65 (2018) e12525, https://doi.org/10.1111/jpi.12525.
27. Q.-L. Wang, L. Yang, Y. Peng, M. Gao, M.-S. Yang, W. Xing, X.-Z. Xiao, Ginsenoside Rg1 regulates SIRT1 to ameliorate sepsis-induced lung inflammation and injury via inhibiting endoplasmic reticulum stress and inflammation, Mediat. Inflamm. (2019) 6453296, https://doi.org/10.1155/2019/6453296.
28. C.-K. Sun, F.-Y. Lee, Y.-H. Kao, H.-J. Chiang, P.-H. Sung, T.-H. Tsai, Y.-C. Lin, S. Leu, Y.-C. Wu, H.-I. Lu, Y.-L. Chen, S.-Y. Chung, H.-L. Su, H.-K. Yip, Systemic combined melatonin-mitochondria treatment improves acute respiratory distress syndrome in the rat, J. Pineal Res. 58 (2015) 137–150, https://doi.org/10.1111/jpi.12199.
29. Y. Ling, Z.-Z. Li, J.-F. Zhang, X.-W. Zheng, Z.-Q. Lei, R.-Y. Chen, J.-H. Feng, MicroRNA-494 inhibition alleviates acute lung injury through Nrf2 signaling pathway via NQO1 in sepsis-associated acute respiratory distress syndrome, Life Sci. 210 (2018) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.08.037.
30. A.M. da C. Pedrosa, R. Weinlich, G.P. Mognol, B.K. Robbs, J.P. de B. Viola, Campa, G.P. Amarante-Mendes, Melatonin protects CD4+ T cells from activation-induced cell death by blocking NFAT-mediated CD95 ligand upregulation, J.Immunol (Baltimore, Md.: 1950) 184 (2010) 3487–3494, https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902961.
31. Y. Shang, S.-P. Xu, Y. Wu, Y.-X. Jiang, Z.-Y. Wu, S.-Y. Yuan, S.-L. Yao, Melatonin reduces acute lung injury in endotoxemic rats, Chin. Med. J. 122 (2009) 1388–1393.
32. Z. Ahmadi, M. Ashrafizadeh, Melatonin as a potential modulator of Nrf2, Fund. Clin. Pharmacol. 34 (2020) 11–19, https://doi.org/10.1111/fcp.12498.
33. S. Habtemariam, M. Daglia, A. Sureda, Z. Selamoglu, M.F. Gulhan, S.M. Nabavi, Melatonin and respiratory diseases: a review, Curr. Top. Med. Chem. 17 (2017) 467–488, https://doi.org/10.2174/1568026616666160824120338.
34. R. Hardeland, Aging, melatonin, and the pro- and anti-inflammatory networks, Int. J. Mol. Sci. 20 (2019), https://doi.org/10.3390/ijms20051223.
35. L. Carrascal, P. Nunez-Abades, A. Ayala, M. Cano, Role of melatonin in the inflammatory process and its therapeutic potential, Curr. Pharm. Design. 24 (2018) 1563–1588, https://doi.org/10.2174/1381612824666180426112832.
36. Y. Imai, K. Kuba, G.G. Neely, R. Yaghubian-Malhami, T. Perkmann, G. van Loo, M. Ermolaeva, R. Veldhuizen, Y.H.C. Leung, H. Wang, H. Liu, Y. Sun, M. Pasparakis, M. Kopf, C. Mech, S. Bavari, J.S.M. Peiris, A.S. Slutsky, S. Akira, M. Hultqvist, R. Holmdahl, J. Nicholls, C. Jiang, C.J. Binder, J.M. Penninger, Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury, Cell 133 (2008) 235–249, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.02.043.
37. Y. Zhao, H. Wang, W. Chen, L. Chen, D. Liu, X. Wang, X. Wang, Melatonin attenuates white matter damage after focal brain ischemia in rats by regulating the TLR4/NF-kappaB pathway, Brain Res. Bull. 150 (2019) 168–178, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.05.019.
38. J. Luo, J. Song, H. Zhang, F. Zhang, H. Liu, L. Li, Z. Zhang, L. Chen, M. Zhang, D. Lin, M. Lin, R. Zhou, Melatonin mediated Foxp3-downregulation decreases cytokines production via the TLR2 and TLR4 pathways in H. pylori infected mice, Int. Immunopharmacol. 64 (2018) 116–122, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.08.034.
39. T.-Y. Renn, Y.-K. Huang, S.-W. Feng, H.-W. Wang, W.-F. Lee, C.-T. Lin, T. Burnouf, L.-Y. Chen, P.-F. Kao, H.-M. Chang, Prophylactic supplement with melatonin successfully suppresses the pathogenesis of periodontitis through normalizing RANKL/OPG ratio and depressing the TLR4/MyD88 signaling pathway, J. Pineal Res. 64 (2018), https://doi.org/10.1111/jpi.12464.
40. H.-H. Chen, C.-L. Chang, K.-C. Lin, P.-H. Sung, H.-T. Chai, Y.-Y. Zhen, Y.-C. Chen, Y.-C. Wu, S. Leu, T.-H. Tsai, C.-H. Chen, H.-W. Chang, H.-K. Yip, Melatonin augments apoptotic adipose-derived mesenchymal stem cell treatment against sepsisinduced acute lung injury, Am. J. Transl. Res. 6 (2014) 439–458.
41. M.-L. Wang, C.-H. Wei, W.-D. Wang, J.-S. Wang, J. Zhang, J.-J. Wang, Melatonin attenuates lung ischaemia-reperfusion injury via inhibition of oxidative stress and inflammation, Interact. Cardiov. Th. 26 (2018) 761–767, https://doi.org/10.1093/icvts/ivx440.
42. D.Y. Tamura, E.E. Moore, D.A. Partrick, J.L. Johnson, P.J. Offner, C.C. Silliman, Acute hypoxemia in humans enhances the neutrophil inflammatory response, Shock (Augusta, Ga.) 17 (2002) 269–273, https://doi.org/10.1097/00024382-200204000-00005.
43. J.V. Sarma, P.A. Ward, Oxidants and redox signaling in acute lung injury, Compr. Physiol. 1 (2011) 1365–1381, https://doi.org/10.1002/cphy.c100068.
44. E. Gitto, R.J. Reiter, G. Sabatino, G. Buonocore, C. Romeo, P. Gitto, C. Buggé, G. Trimarchi, I. Barberi, Correlation among cytokines, bronchopulmonary dysplasia and modality of ventilation in preterm newborns: improvement with melatonin treatment, J. Pineal Res. 39 (2005) 287–293, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2005.00251.x.
45. E. Gitto, R.J. Reiter, S.P. Cordaro, R.M. La, P. Chiurazzi, G. Trimarchi, P. Gitto, M.P. Calabrò, I. Barberi, Oxidative and inflammatory parameters in respiratory distress syndrome of preterm newborns: beneficial effects of melatonin, Am. J. Perinatol. 21 (2004) 209–216, https://doi.org/10.1055/s-2004-828610.
46. M.C. Rogers, J.V. Williams, Quis Custodiet Ipsos Custodes? Regulation of cellmediated immune responses following viral lung infections, Annu. Rev. Virol. 5 (2018) 363–383, https://doi.org/10.1146/annurev-virology-092917-043515.
47. C.-Y. Yang, C.-S. Chen, G.-T. Yiang, Y.-L. Cheng, S.-B. Yong, M.-Y. Wu, C.-J. Li, New insights into the immune molecular regulation of the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome, Int. J. Mol. Sci. 19 (2018), https://doi.org/10.3390/ijms19020588.
48. Y. Liu, Y. Yang, C. Zhang, F. Huang, F. Wang, J. Yuan, Z. Wang, J. Li, J. Li, C. Feng, Z. Zhang, L. Wang, L. Peng, L. Chen, Y. Qin, D. Zhao, S. Tan, L. Yin, J. Xu, C. Zhou, C. Jiang, L. Liu, Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury, Sci. China Life Sci. (2020), https://doi.org/10.1007/s11427-020-1643-8.
49. S.C. Miller, S.R. Pandi-Perumal, A.I. Esquifino, D.P. Cardinali, G.J.M. Maestroni, The role of melatonin in immuno-enhancement: potential application in cancer, Int. J. Exp. Pathol. 87 (2006) 81–87, https://doi.org/10.1111/j.0959-9673.2006.00474.x.
50. C. Kaur, E.A. Ling, Effects of melatonin on macrophages/microglia in postnatal rat brain, J. Pineal Res. 26 (1999) 158–168, https://doi.org/10.1111/j.1600-079x.1999.tb00578.x.
51. M.D. Tate, J.D.H. Ong, J.K. Dowling, J.L. McAuley, A.B. Robertson, E. Latz, G.R. Drummond, M.A. Cooper, P.J. Hertzog, A. Mansell, Reassessing the role of the NLRP3 inflammasome during pathogenic influenza a virus infection via temporal inhibition, Sci. Rep. 6 (2016) 27912, https://doi.org/10.1038/srep27912.
52. C. Shen, Z. Zhang, T. Xie, J. Ji, J. Xu, L. Lin, J. Yan, A. Kang, Q. Dai, Y. Dong, J. Shan, S. Wang, X. Zhao, Rhein suppresses lung inflammatory injury induced by human respiratory syncytial virus through inhibiting NLRP3 inflammasome activation via NF-kappaB pathway in mice, Front. Pharmacol. 10 (2019) 1600, https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01600.R.
53. S.H.J. Mei, S.D. McCarter, Y. Deng, C.H. Parker, W.C. Liles, D.J. Stewart, Prevention of LPS-induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoietin 1, PLoS Med. 4 (2007) e269, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040269.
54. H.-M. Wu, Q.-M. Xie, C.-C. Zhao, J. Xu, X.-Y. Fan, G.-H. Fei, Melatonin biosynthesis restored by CpG oligodeoxynucleotides attenuates allergic airway inflammation via regulating NLRP3 inflammasome, Life Sci. 239 (2019) 117067, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.117067.
55. Y. Zhang, X.X. Li, J.J. Grailer, N. Wang, M. Wang, J. Yao, R. Zhong, G.F. Gao, P.A. Ward, D.-X. Tan, X.X. Li, Melatonin alleviates acute lung injury through inhibiting the NLRP3 inflammasome, J. Pineal Res. 60 (2016) 405–414, https://doi.org/10.1111/jpi.12322.
56. H. Bazyar, H. Gholinezhad, L. Moradi, P. Salehi, F. Abadi, M. Ravanbakhsh, A. Zare Javid, The effects of melatonin supplementation in adjunct with non-surgical periodontal therapy on periodontal status, serum melatonin and inflammatory markers in type 2 diabetes mellitus patients with chronic periodontitis: a double-blind, placebo-controlled trial, Inflammopharmacology 27 (2019) 67–76, https://doi.org/10.1007/s10787-018-0539-0.
57. A.L. Sanchez-Lopez, G.G. Ortiz, F.P. Pacheco-Moises, M.A. Mireles-Ramirez, O.K. Bitzer-Quintero, D.L.C. Delgado-Lara, L.J. Ramirez-Jirano, I.E. Velazquez-Brizuela, Efficacy of melatonin on serum pro-inflammatory cytokines and oxidative stress markers in relapsing remitting multiple sclerosis, Arch. Med. Res. 49 (2018) 391–398, https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2018.12.004.
58. B. Kucukakin, J. Lykkesfeldt, H.J. Nielsen, R.J. Reiter, J. Rosenberg, I. Gogenur, Utility of melatonin to treat surgical stress after major vascular surgery–a safety study, J. Pineal Res. 44 (2008) 426–431, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00545.x.
59. Z. Zhao, C. Lu, T. Li, W. Wang, W. Ye, R. Zeng, L. Ni, Z. Lai, X. Wang, C. Liu, The protective effect of melatonin on brain ischemia and reperfusion in rats and humans: in vivo assessment and a randomized controlled trial, J. Pineal Res. 65 (2018) e12521, https://doi.org/10.1111/jpi.12521.
60. E. Shafiei, M. Bahtoei, P. Raj, A. Ostovar, D. Iranpour, S. Akbarzadeh, H. Shahryari, Anvaripour, R. Tahmasebi, T. Netticadan, A. Movahed, Effects of N-acetyl cysteine and melatonin on early reperfusion injury in patients undergoing coronary artery bypass grafting: a randomized, open-labeled, placebo-controlled trial, Medicine. 97 (2018) e11383, https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011383.
61. M. Zarezadeh, M. Khorshidi, M. Emami, P. Janmohammadi, H. Kord-Varkaneh, S.M. Mousavi, S.H. Mohammed, A. Saedisomeolia, S. Alizadeh, Melatonin supplementation and pro-inflammatory mediators: a systematic review and meta-analysis of clinical trials, Eur. J. Nutr. (2019), https://doi.org/10.1007/s00394-019-02123-0 [Epub ahead of print].
62. J. Cheng, H.-L. Yang, C.-J. Gu, Y.-K. Liu, J. Shao, R. Zhu, Y.-Y. He, X.-Y. Zhu, M.-Q. Li, Melatonin restricts the viability and angiogenesis of vascular endothelial cells by suppressing HIF-1alpha/ROS/VEGF, Int. J. Mol. Med. 43 (2019) 945–955, https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.4021.
63. H. Volt, J.A. Garcia, C. Doerrier, M.E. Diaz-Casado, A. Guerra-Librero, L.C. Lopez, G. Escames, J.A. Tresguerres, D. Acuna-Castroviejo, Same molecule but different expression: aging and sepsis trigger NLRP3 inflammasome activation, a target of melatonin, J. Pineal Res. 60 (2016) 193–205, https://doi.org/10.1111/jpi.12303.
64. W. Dai, H. Huang, L. Si, S. Hu, L. Zhou, L. Xu, Y. Deng, Melatonin prevents sepsisinduced renal injury via the PINK1/Parkin1 signaling pathway, Int. J. Mol. Med. 44 (2019) 1197–1204, https://doi.org/10.3892/ijmm.2019.4306.
65. J. Zhang, L. Wang, W. Xie, S. Hu, H. Zhou, P. Zhu, H. Zhu, Melatonin attenuates ER stress and mitochondrial damage in septic cardiomyopathy: a new mechanism involving BAP31 upregulation and MAPK-ERK pathway, J. Cell. Physiol. 235 (2020) 2847–2856, https://doi.org/10.1002/jcp.29190.
66. J. Chen, H. Xia, L. Zhang, H. Zhang, D. Wang, X. Tao, Protective effects of melatonin on sepsis-induced liver injury and dysregulation of gluconeogenesis in rats through activating SIRT1/STAT3 pathway, Biomed. Pharmacother. 117 (2019) 109150, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109150.
67. F. Nduhirabandi, K. Lamont, Z. Albertyn, L.H. Opie, S. Lecour, Role of toll-like receptor 4 in melatonin-induced cardioprotection, J. Pineal Res. 60 (2016) 39–47, https://doi.org/10.1111/jpi.12286.
68. S. Tordjman, S. Chokron, R. Delorme, A. Charrier, E. Bellissant, N. Jaafari, C. Fougerou, Melatonin: pharmacology, functions and therapeutic benefits, Curr. Neuropharmacol. 15 (2017) 434–443, https://doi.org/10.2174/1570159X14666161228122115.
69. K. Lewandowska, M.A. Malkiewicz, M. Sieminski, W.J. Cubala, P.J. Winklewski, W.A. Medrzycka-Dabrowska, The role of melatonin and melatonin receptor agonist in the prevention of sleep disturbances and delirium in intensive care unit – a clinical review, Sleep Med. 69 (2020) 127–134, https://doi.org/10.1016/j.sleep.2020.01.019.
70. G. Mistraletti, M. Umbrello, G. Sabbatini, S. Miori, M. Taverna, B. Cerri, E.S. Mantovani, P. Formenti, P. Spanu, A. D’Agostino, S. Salini, A. Morabito, F. Fraschini, R.J. Reiter, G. Iapichino, Melatonin reduces the need for sedation in ICU patients: a randomized controlled trial, Minerva Anestesiol. 81 (2015) 1298–1310.
71. S.R. Lewis, M.W. Pritchard, O.J. Schofield-Robinson, P. Alderson, A.F. Smith, Melatonin for the promotion of sleep in adults in the intensive care unit, The Cochrane Database of Syst. Rev. 5 (2018) CD012455, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012455.pub2.
72. L.P.H. Andersen, I. Gogenur, J. Rosenberg, R.J. Reiter, The safety of melatonin in humans, Clin. Drug Investig. 36 (2016) 169–175, https://doi.org/10.1007/s40261-015-0368-5.
73. R.S. Bourne, G.H. Mills, C. Minelli, Melatonin therapy to improve nocturnal sleep in critically ill patients: encouraging results from a small randomised controlled trial, Crit. Care (London, England). 12 (2008) R52, https://doi.org/10.1186/cc6871.
74. G. Mistraletti, G. Sabbatini, M. Taverna, M.A. Figini, M. Umbrello, P. Magni, M. Ruscica, E. Dozio, R. Esposti, G. DeMartini, F. Fraschini, R. Rezzani, R.J. Reiter, G. Iapichino, Pharmacokinetics of orally administered melatonin in critically ill patients, J. Pineal Res. 48 (2010) 142–147, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2009.00737.x.
75. J.J. Nordlund, A.B. Lerner, The effects of oral melatonin on skin color and on the release of pituitary hormones, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45 (1977) 768–774, https://doi.org/10.1210/jcem-45-4-768.
Rui Zhang, Xuebin Wang, Leng Ni, Xiao Di, Baitao Ma, Shuai Niu, Changwei Liua, Russel J. Reiter.
Life Sciences 250 (2020) 117583.
https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117583
Перевод: Е. Крохмалева. Редактура: Д. Храброва.
Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, мелатонин, окисление-восстановление, цитокины, иммуномодуляция.
Краткое содержание
В этой статье обобщены возможные преимущества применения мелатонина в ослаблении инфекции COVID-19, полученные на основании данных о предполагаемом патогенезе заболевания. Недавняя вспышка COVID-19 стала пандемией с десятками тысяч инфицированных пациентов. Опираясь на клинические особенности и патогенез острого респираторного расстройства, вызванного коронавирусами или другими патогенными микроорганизмами, мы заключили, что чрезмерное воспаление, окисление и усиленный иммунный ответ, вероятно, очень способствуют развитию COVID-19. Эти процессы приводят к «цитокиновому шторму» и последующей прогрессии до острого повреждения легких (ALI)/острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) и даже смерти. Мелатонин, хорошо известная противовоспалительная и антиоксидантная молекула, защищает против ALI/ARDS, вызванных вирусами и другими возбудителями. Мелатонин эффективен у пациентов интенсивной терапии, уменьшая проницаемость сосудов, снижая беспокойство и дозировку седативных средств, а также улучшая качество сна, что может оказаться полезным для улучшения клинических результатов у пациентов с COVID-19. Примечательно, что мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Кроме того, есть данные, показывающие, что мелатонин уменьшает количество связанных с вирусом заболеваний что, вероятно, также будет полезно при COVID-19. Однако, необходимы дополнительные эксперименты и клинические исследования для подтверждения этого предположения.
1. Введение
Коронавирусы (CoVs) — это РНК-вирусы, заражающие как человека, так и животных; эта инфекция поражает органы дыхания, желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему [1]. Тяжелый острый респираторный синдром коронавируса (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром коронавируса (MERS-CoV) являются вирулентными и смертельными, и уже вызвали тысячи смертей за последние два десятилетия. Недавняя вспышка была обнаружена в Ухане, Китай; это заболевание быстро распространилось по всему Китаю и другим странам [2]. Хотя сейчас активно применяются противовирусная терапия, кортикостероидная терапия и искусственная респираторная поддержка, до сих пор нет специфического лечения для COVID-19 [2].
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) является биологически активной молекулой с целым рядом укрепляющих здоровье свойств: он успешно применяется при нарушениях сна, а также для лечения бреда, атеросклероза, болезней дыхательных путей и вирусных инфекций [3]. Последние исследования показывают положительные эффекты мелатонина также в облегчении острого респираторного стресса, вызванного вирусом, бактериями, радиацией и т. д. [4–6]. В статье мы рассмотрим доказательства того, что мелатонин может быть полезен и эффективен при лечении пневмонии, острого повреждения легких (ALI) и острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), вызванных инфекцией COVID-19.
2. Патогенез COVID-19 и обоснование применения мелатонина
Пациенты с COVID-19 (инфицированные SARS-CoV-2) сообщают о наличии лихорадки, сухого кашля, миалгии, усталости, диареи и т.д., симптоматика несколько различается в зависимости от возраста пациентов. В некоторых случаях серьезное прогрессирование заболевания приводит к ALI/ARDS, дыхательной недостаточности, сердечной недостаточности, сепсису и внезапной остановке сердца в течение нескольких дней [2,7]. Экспертиза образцов легких пациентов с умеренным течением COVID-19 показала отек, белковый экссудат с глобулами, очаговую воспалительную клеточную инфильтрацию и умеренное образование гиалиновых мембран [8]. Посмертное обследование образцов пациентов с COVID-19 с тяжелой формой ARDS показало двустороннее диффузное альвеолярное повреждение легких с отеком, десквамацией пневмоцитов и формированием множества гиалиновых мембран [9].
Доступен по ссылке: https://drive.google.com/file/d/1C66Pcen4uoIDTmNs1f5vtFCdzw6l94X2/view?usp=share_link
Рис.1. Патогенез COVID-19 и потенциальный эффект мелатонина. Мы предположили, что легкие инфицированы SARS-CoV-2 на фоне подавленного иммунного ответа, повышенного воспаления и наличия чрезмерного окислительного стресса, т.е. на фоне активации «цитокинового шторма». ALI/ARDS может последовать как один из вариантов в ряду осложнений, вероятность обретения которых варьируются в зависимости от тяжести заболевания. Мелатонин может играть роль вспомогательного лекарственного средства в регуляции иммунной системы, каскадов воспаления и окислительного стресса, а также оказывать поддержку пациентам с ALI/ARDS и связанными с этим осложнениями. ALI: Острое повреждение легких; ARDS: Острый респираторный дистресс-синдром.
Хотя эти патологические состояния были зарегистрированы только в небольшом ряде случаев, схожие признаки обнаружены при SARS- и MERS-индуцированной пневмонии [10]. SARS-CoVs, MERSCoVs и SARS-CoV-2 классифицированы как члены семейства бета-коронавирусов [11]. Недавние опубликованные исследования показывают, что SARS-CoV-2 имеет 79,0% идентичности нуклеотидов с SARS-CoV и 51,8% идентичности с MERSCoV [12], что указывает на высокую генетическую гомологию среди SARS-CoV-2, MERS-CoV и SARS-CoV. У инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV модельных животных отмечаются воспалительные и иммунные реакции, может активироваться «цитокиновый шторм», а также наблюдается апоптоз эпителиальных клеток и эндотелия. Впоследствии это приводит к повреждению сосудов, образованию аномальных Т-клеток и макрофагов. Такая реакция вызывает ALI/ARDS или смерть [13].
На основании генетической гомологии вирусов и патологических особенностей инфицированных мы предсказали, что у пациентов с COVID-19 также преобладает активация «цитокинового шторма». В крови пациентов с COVID-19 отмечалась выраженное увеличение интерлейкина 1β (IL-1β), интерферона γ (IFN-γ), интерферон-индуцируемого белка 10 (IP-10) и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1), а также повышение интерлейкинов IL-4 и IL-10 по сравнению с SARS-пациентами. Это предполагает некоторое различие между типами SARS и MERS в патогенезе коронавируса [2]. Существует также потенциальный риск подавления иммунного ответа у пациентов с COVID-19 с гипоальбуминемией, лимфопенией, нейтропенией, а также риск снижения процента CD8+ T-клеток [2,7]. Кроме того, последние сообщения показывают, что у некоторых пациентов с COVID-19 с уже отрицательным ПЦР-тестом все еще может присутствовать высокий уровень воспаления. Недавнее клиническое исследование с использованием блокатора TNF наряду с другими антивирусными терапиями показало положительные эффекты у пациентов с COVID-19. В совокупности все обнаруженное указывает на то, что сильное воспаление является основной особенностью пациентов с COVID-19. Таким образом, мы предполагаем, что чрезмерное воспаление, подалвение иммунной системы и активация «цитокинового шторма» существенно способствуют патогенезу COVID-19.
На ранних стадиях коронавирусной инфекции происходит активация дендритных и эпителиальных клеток, которые начинают экспрессировать провоспалительные цитокины и хемокины, включая IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, оба IFN-α/β, фактор некроза опухоли (TNF), С-С мотив хемокин 3 (CCL3), CCL5, CCL2, IP-10 и т.д. Эти процессы находятся под контролем иммунной системы. Таким образом, перепроизводство цитокинов и хемокинов способствует развитию болезни [14–16].
В частности, IL-10, продуцируемый T-хелперами второго типа (Th2), обладает противовирусной активностью и приводит к заметному снижению количества вируса [17,18]. Интересно, что пациенты с COVID-19 иногда имеют значительно повышенный уровень IL-10 [2]. Является ли это особенностью инфекции COVID-19 или результатом лечения неизвестно. Усиление воспалительных процессов приводит к клеточному апоптозу или некрозу пораженных клеток, что, в свою очередь, способствует появлению нового очага воспаления, с последующим увеличением проницаемости кровеносных сосудов и накоплением воспалительных моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в альвеолах легких [19]. Этот замкнутый круг усиливает реакцию иммунной системы, в результате нарушается регуляция иммунного ответа и активируется «цитокиновый шторм», что, в свою очередь, приводит к тяжелым осложнениям.
Предполагаемый механизм «цитокинового шторма», ассоциируемого с коронавирусами, также подтверждается экспериментальными моделями SARS-CoV, на одной из которых показано, что тяжелый ALI сопровождался повышенной экспрессией связанных с воспалением генов, а не увеличением титров вируса. В другом случае показано, что происходит абляция рецептора IFN-α/β или истощение воспалительных моноцитов и макрофагов, что вызывает заметное увеличение выживаемости коронавирусов без изменения общей вирусной нагрузки [19,20]. Обе ситуации предполагают потенциальный механизм осложнения в виде CoV-индуцированного ALI/ARDS независимо от вирусной нагрузки. Если похожая патология также существует и для COVID-19, то ослабление «цитокинового шторма» может привести к улучшению результатов пациентов.
Мелатонин не обладает прямым противовирусным действием, но обладает рядом косвенных эффектов [3] благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и иммунным свойствам [21–24]. Известны состояния, в которых мелатонин подавляет вирусные инфекции. У мышей с пораженной вирусом центральной нервной системой (например, энцефалитом), использование мелатонина вызывало снижение случаев паралича и смертности, а также снижение общей вирусной нагрузки [25]. На моделях поражения респираторно-синцитиальным вирусом, мелатонин демонстрировал подавление процессов повреждения легких продуктами окислительного стресса, синтеза провоспалительных цитокинов и производства воспалительных клеток. Эти результаты, наряду с недавно обобщенными данными Reiter et al. [3], поддерживают гипотезу целесообразности использования мелатонина при вирусных заболеваниях. Высока вероятность, что противовоспалительное действие мелатонина, его антиоксидантные и иммуностимулирующие свойства поспособствуют ослаблению инфекции COVID-19 при его применении (рис. 1).
3. Мелатонин и противовоспалительный эффект
Мелатонин оказывает противовоспалительное действие через различные метаболические пути. Белок сиртуин-1 (SIRT1) может опосредовать противовоспалительное действие мелатонина через ингибирование боксехромосомного белка 1 (HMGB1), и, таким образом, подавлять поляризацию макрофагов в сторону провоспалительного типа [26]. При развитии вызванного сепсисом ALI, правильная регуляция SIRT1 ослабляет повреждение легких и снижает воспаление, что может оказаться полезным аспектом применения мелатонина [27]. Ядерный фактор NF-каппа-B (NF-κB) тесно связан с провоспалительным ответом и окислительным стрессом, и является медиатором воспаления при ALI. Противовоспалительное действие мелатонина включает подавление активности NF-κB [28, 29]. По последним исследованиям мелатонин подавляет активацию NF-κB в Т-клетках и тканях легких [30,31]. Фактор Nrf2 имеет решающее значение для защиты легких от травм, и в недавних исследованиях показано, что мелатонин индуцирует активацию Nrf2 с терапевтическими эффектами в виде гепатопротекции, кардиопротекции и др. [32]. Вовлечен ли Nrf2 в CoV-индуцированную ALI, остается неизвестным, но тесное взаимодействие SIRT1, NF-κB и Nrf2 предполагает их участие в CoV-индуцированном ALI/ARDS. Таким образом, имеющиеся данные поддерживают потенциальное противовоспалительное действие мелатонина за счет уменьшения производства провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8, а также за счет повышения уровня противовоспалительного цитокина IL-10 [33,34]. Тем не менее, существуют некоторые противоречия при использовании мелатонина в очень высоких дозах или при значительно подавленном иммунитете; есть данные, что в подобных случаях мелатонин может вызвать увеличение производства IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, TNF-α и IFN-γ [35]. В то же время, на ALI -моделях мелатонин наоборот показывал противовоспалительное и защитное действие [6].
4. Мелатонин и антиоксидантные эффекты
Антиоксидантный эффект мелатонина связан с его противовоспалительным действием, а также с усилением антиоксидантного действия некоторых ферментов (например, супероксид дисмутазы) и с подавлением активности проокислительных ферментов (например, синтазы оксида азота); кроме того, мелатонин способен взаимодействовать непосредственно со свободными радикалами и функционировать как антиоксидант напрямую [3,4]. При вирусной инфекции в процессе репликации вируса постоянно генерируются продукты реакций окисления, которые потенциально опасны для клеток. На SARS-индуцированных ALI-моделях показано, что производство окисленного ЛПНП активирует врожденный иммунный ответ путем перепроизводства альвеолярных макрофагов IL-6, а также посредством передачи сигналов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4)/NF-kB, что и приводит к развитию ALI [36]. TLR4 является рецептором врожденной иммунной системы, и это хорошая терапевтическая мишень для мелатонина. При ишемии мозга, а также на моделях гастрита и пародонтита, мелатонин демонстрировал противовоспалительное действие за счет передачи сигналов через рецептор TLR4 [37–39]. Антиоксидантный эффект мелатонина был также подтвержден при ALI, вызванном радиацией, сепсисом и ишемией-реперфузей [4,40,41]. У пациентов с ALI/ARDS, особенно в стадии прогрессии, и у пациентов, которых лечат в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) при тяжелом воспалении, гипоксии и механической вентиляции легких с высокими концентрациями кислорода, неизбежно увеличивается выработка молекул-окислителей как локально, так и систематически [42,43]. Соответственно, мы предполагаем, что чрезмерное окисление, вероятно, участвует в развитии COVID-19 наряду с воспалительной компонентой. Обширные исследования Gitto et al. [44,45], в которых использовали мелатонин для лечения новорожденных с дыхательной недостаточностью, продемонстрировали антиоксидантное и противовоспалительное действие мелатонина в легких. Таким образом, вполне вероятно, что применение мелатонина будет полезно в борьбе с воспалением и окислением у зараженных коронавирусом людей.
5. Мелатонин и иммуномодуляция
При вдыхании вирус заражает респираторные эпителиальные клетки, тогда дендритные клетки подвергают зараженные клетки фагоцитозу вирус и презентуют антигены Т-клеткам. После этого эффекторные Т-клетки начинают уничтожать инфицированные эпителиальные клетки, а цитотоксические CD8+ Т-клетки начинают продуцировать и высвобождать провоспалительные цитокины, которые запускают апоптоз [46]. Как патоген (CoV), так и клеточный апоптоз запускают и усиливают иммунный ответ. Усиление выработки цитокинов, чрезмерное привлечение иммунных клеток и неконтролируемое повреждение эпителия создают порочный круг для инфекции, что приводит к осложнениям ALI/ARDS [47]. Клинические характеристики COVID-19 свидетельствуют о снижении уровня нейтрофилов, лимфоцитов и CD8+ Т-клеток в плазме крови [7,48]. Мелатонин оказывает регулирующее действие на иммунную систему и непосредственно усиливает иммунный ответ, улучшая пролиферацию и созревание NK-клеток, Т- и В-лимфоцитов, гранулоцитов и моноцитов как в костном мозге, так и в других тканях [49]. В макрофагах презентация антигена также усиливалась после применения мелатонина; наблюдается up-регуляция рецептора комплемента 3, MHC классов I и II, а также антигенов CD4 [50].
Инфламмасома NOD-подобного рецептора 3 (NLRP3) является частью врожденного иммунного ответа при легочной инфекции. Патогены, включая вирусы (CoVs еще не был протестирован), вызывают активацию NLRP3 для усиления каскада воспаления. Вероятно, существует баланс защитного и повреждающего действия NLRP3 в легких. В экспериментах на мышах ингибирование NLRP3 на ранней стадии инфекции увеличивало смертность, тогда как подавление NLRP3 на пике инфекции обеспечивало защитный эффект [51]. Эти данные свидетельствуют в пользу использования мелатонина при ALI/ARDS на пике воспаления. Активность инфламмасомы NLRP3 коррелирует с инфекционными заболеваниями легких, включая вирус гриппа А, синцитиальный вирус и бактерии [51-53]. Эффективность мелатонина в регуляции NLRP3 была доказана при радиационном повреждении легких, аллергическом воспалении дыхательных путей и на моделях с индуцированном кислородом ALI и LPS: мелатонин уменьшал инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов в легкие при ALI из-за ингибирования инфламмасомы NLRP3 [4,28,54,55].
6. Влияние мелатонина на уровень цитокинов у человека
Хотя нет никаких сообщений, связанных с использованием мелатонина у пациентов с COVID-19, у пациентов с другими заболеваниями и повышенным уровнем воспаления при применении мелатонина наблюдалось снижение уровня циркулирующих цитокинов. В рандомизированном контролируемом исследовании, 8-недельное пероральное введение мелатонина в дозе 6 мг/сут вызывало значительное снижение сывороточных уровней IL-6, TNF-α и hs-CRP у пациентов с сахарным диабетом и периодонтитом [56]. В другом исследовании пациентам, страдающим тяжелым множественным склерозом, вводили перорально 25 мг/сут мелатонина в течение 6 месяцев и также наблюдали значительное снижение сывороточных концентраций TNF-α, IL-6, IL-1β и липопероксида [57]. В острой фазе воспаления, в том числе во время хирургического стресса [58], реперфузии головного мозга [59] и коронарной артериальной реперфузии [60] прием мелатонина в дозах 10 мг/сут, 6 мг/сут и 5 мг/сут в течение 5 дней вызывал снижение уровня провоспалительных цитокинов. Недавний мета-анализ в общей сложности 22 рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал, что дополнительное применение мелатонина в терапии приводит значительному снижению уровней TNF-α и IL-6 [61]. Эти клинические данные свидетельствуют о том, что применение мелатонина в качестве добавки может эффективно снижать уровни циркулирующих цитокинов, и потенциально может снизить уровни провоспалительных цитокинов у больных COVID-19.
7. Мелатонин и другие вспомогательные эффекты
Целостность сосудистого эндотелиального барьера играет решающую роль в регуляции иммунного ответа внутри альвеол. Острое воспаление и сильный иммунный ответ вызывают апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также увеличение производства VEGF, который усугубляет отек и экстравазацию иммунных клеток из кровеносных сосудов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что мелатонин опосредованно подавляет VEGF в эндотелиальных клетках сосудов [62]. На основании клинических данных о пациентах с тяжелой формой COVID-19 и осложнениями ALI/ARDS можно предположить у них повышенный риск сепсиса и остановки сердца [2]. Опубликованные исследования показывают, что применение мелатонина может ослабить септический шок через путь NLRP3 [63]. В частности, мелатонин может оказывать профилактическое действие против вызванного сепсисом повреждения почек, септической кардиомиопатии и повреждения печени [64-66]. Также известно, что мелатонин облегчает течение болезни у пациентов при инфаркте миокарда, кардиомиопатии, гипертонической болезни сердца и легочной гипертензии, вероятно, через путь рецептора TLR4 или через усиление пути SAFE (surviving activator factor enhancement) [67]. Более того, мелатонин оказывает неврологическую защиту, уменьшая воспаление и отек мозга, а также проницаемость гематоэнцефалического барьера в ряде экспериментальных условий [68]. При лечении в ОИТ часто наблюдается слишком сильный седативный эффект, что приводит к увеличению смертности, и недавние исследования показали, что применение мелатонина уменьшает дозу седативных средств и частоту возникновения боли, возбуждения и беспокойства [69,70]. Кроме того, недавний метаанализ показал, что мелатонин улучшает качество сна у пациентов при лечении в ОИТ [71]. Таким образом, обоснованное применение мелатонина у пациентов с хронической коррозийной недостаточностью направлено не только на ослабление респираторных заболеваний, вызванных инфекцией, но и на общее улучшение здоровья пациентов и профилактику осложнений.
8. Мелатонин и безопасность
При рассмотрении возможности использования мелатонина для лечения COVID-19 его безопасность имеет первостепенное значение. Недавние исследования показали, что краткосрочное использование мелатонина безопасно, но даже при применении в высоких дозах побочные эффекты были ограничены случайными головокружениями, головной болью, тошнотой и сонливостью; таким образом, безопасность применения мелатонина у людей очень высока [72]. В клинических испытаниях пероральный прием дозы 3 мг, 6 мг и 10 мг мелатонина пациентами при лечении в ОИТ показал удовлетворительный уровень безопасности по сравнению с плацебо [70,73,74]. Кроме того, даже когда мелатонин давали пациентам в дозе 1 г/сут в течение месяца, не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов в ходе лечения [75]. Наконец, в исследованиях на животных при применении мелатонина при ALI/ARDS побочных эффектов не зарегистрировано [3,4,28]. Тем не менее, пока безопасность мелатонина не проверена во многих клинических исследованиях на людях, его назначение пациентам с COVID-19 следует тщательно контролировать, несмотря на очень высокий профиль безопасности.
Заключение
Возможные плюсы применения мелатонина в качестве адъюванта при использовании в терапии COVID-19 заключаются в противовоспалительном и антиоксидантном эффектах, а также в регуляции иммунного ответа, что было неоднократно продемонстрировано на моделях инфекционного заражения респираторных органов и связанными с ним осложнениями. Мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Хотя прямое применение мелатонина у пациентов COVID-19 пока не исследовано до конца, его использование на моделях экспериментальных животных и в немногих исследованиях на людях показало эффективность и безопасность применения.
Вклад авторов
Rui Zhang: обеспечение, написание оригинальной статьи. Xuebin Wang: написание оригинальной статьи. Leng Ni: редактура и корректура, супервизия. Xiao Di: оформление. Baitao Ma: редактура и корректура. Shuai Niu: обеспечение. Changwei Liu: концептуализация, супервизия. Russel J. Reiter: редактура и корректура.
Благодарности
Мы благодарим всех врачей, медсестер и исследователей, которые боролись против вируса во время эпидемии 2019-nCoV. Мы благодарим всех, кто оказал большую поддержку в борьбе с этой смертельной инфекцией. Это исследование не получило конкретного гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что конфликт интересов отсутствует.
Список литературы
1. J. Cui, F. Li, Z.-L. Shi, Origin and evolution of pathogenic coronaviruses, Nat. Rev. Microbiol. 17 (2019) 181–192, https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9.
2. C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet (London, England) 395 (2020) 497–506, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
3. R.J. Reiter, Q. Ma, R. Sharma, Treatment of Ebola and other infectious diseases: melatonin “goes viral”, Melatonin Res 3 (2020) 43–57, https://doi.org/10.32794/mr11250047.
4. X. Wu, H. Ji, Y. Wang, C. Gu, W. Gu, L. Hu, L. Zhu, Melatonin alleviates radiationinduced lung injury via regulation of miR-30e/NLRP3 axis, Oxidative Med. Cell. Longev. 2019 (2019) 4087298, https://doi.org/10.1155/2019/4087298.
5. H.-K. Yip, Y.-C. Chang, C.G. Wallace, L.-T. Chang, T.-H. Tsai, Y.-L. Chen, H.-W. Chang, S. Leu, Y.-Y. Zhen, C.-Y. Tsai, K.-H. Yeh, C.-K. Sun, C.-H. Yen, Melatonin treatment improves adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for acute lung ischemia-reperfusion injury, J. Pineal Res. 54 (2013) 207–221, https://doi.org/10.1111/jpi.12020.
6. S.-H. Huang, X.-J. Cao, W. Liu, X.-Y. Shi, W. Wei, Inhibitory effect of melatonin on lung oxidative stress induced by respiratory syncytial virus infection in mice, J.Pineal Res. 48 (2010) 109–116, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2009.00733.x.
7. N. Chen, M. Zhou, X. Dong, J. Qu, F. Gong, Y. Han, Y. Qiu, J. Wang, Y. Liu, Y. Wei, J. Xia, T. Yu, X. Zhang, L. Zhang, Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study, Lancet (London, England) 395 (2020) 507–513, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
8. S. Tian, W. Hu, L. Niu, H. Liu, H. Xu, S. Xiao, Pulmonary Pathology of Early Phase SARSCoV-2 Pneumonia, Preprints (Www.Preprints.Org), 2020, https://doi.org/10.20944/preprints202002.0220.v1 [Epub ahead of print].
9. Z. Xu, L. Shi, Y. Wang, J. Zhang, L. Huang, C. Zhang, S. Liu, P. Zhao, H. Liu, L. Zhu, Y. Tai, C. Bai, T. Gao, J. Song, P. Xia, J. Dong, J. Zhao, F.-S. Wang, Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome, Lancet Respir. Med. (2020), https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X Epub ahead of print.
10. J. Liu, X. Zheng, Q. Tong, W. Li, B. Wang, K. Sutter, M. Trilling, M. Lu, U. Dittmer, D. Yang, Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV, J. Med. Virol. (2020), https://doi.org/10.1002/jmv.25709 Epub ahead of print.
11. J. Chen, Pathogenicity and transmissibility of 2019-nCoV-A quick overview and comparison with other emerging viruses, Microbes Infect. (2020), https://doi.org/10.1016/j.micinf.2020.01.004.
12. L.-L. Ren, Y.-M. Wang, Z.-Q. Wu, Z.-C. Xiang, L. Guo, T. Xu, Y.-Z. Jiang, Y. Xiong, Y.-J. Li, X.-W. Li, H. Li, G.-H. Fan, X.-Y. Gu, Y. Xiao, H. Gao, J.-Y. Xu, F. Yang, X.-M. Wang, C. Wu, L. Chen, Y.-W. Liu, B. Liu, J. Yang, X.-R. Wang, J. Dong, L. Li, C.-L. Huang, J.-P. Zhao, Y. Hu, Z.-S. Cheng, L.-L. Liu, Z.-H. Qian, C. Qin, Q. Jin, B. Cao, J.-W. Wang, Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study, Chin. Med. J. (2020), https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000722 Epub ahead of print.
13. R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology, Semin. Immunopathol. 39 (2017) 529–539, https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x.
14. C.Y. Cheung, L.L.M. Poon, I.H.Y. Ng, W. Luk, S.-F. Sia, M.H.S. Wu, K.-H. Chan, K.-Y. Yuen, S. Gordon, Y. Guan, J.S.M. Peiris, Cytokine responses in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected macrophages in vitro: possible relevance to pathogenesis, J. Virol. 79 (2005) 7819–7826, https://doi.org/10.1128/JVI.79.12.7819-7826.2005.
15. H.K.W. Law, C.Y. Cheung, H.Y. Ng, S.F. Sia, Y.O. Chan, W. Luk, J.M. Nicholls, J.S.M. Peiris, Y.L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells, Blood 106 (2005) 2366–2374, https://doi.org/10.1182/blood-2004-10-4166.
16. H. Chu, J. Zhou, B.H.-Y. Wong, C.C. Li, J.F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A.C.-Y. Lee, C.C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I.H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K.K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle east respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways, J. Infect. Dis. 213 (2016) 904–914, https://doi.org/10.1093/infdis/jiv380.
17. A.R. Fehr, R. Channappanavar, G. Jankevicius, C. Fett, J. Zhao, J. Athmer, D.K. Meyerholz, I. Ahel, S. Perlman, The conserved coronavirus macrodomain promotes virulence and suppresses the innate immune response during severe acute respiratory syndrome coronavirus infection, MBio 7 (2016), https://doi.org/10.1128/mBio.01721-16.
18. J.-Y. Chien, P.-R. Hsueh, W.-C. Cheng, C.-J. Yu, P.-C. Yang, Temporal changes in cytokine/chemokine profiles and pulmonary involvement in severe acute respiratory syndrome, Respirology (Carlton, Vic.) 11 (2006) 715–722, https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2006.00942.x.
19. R. Channappanavar, A.R. Fehr, R. Vijay, M. Mack, J. Zhao, D.K. Meyerholz, S. Perlman, Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice, Cell Host Microbe 19 (2016) 181–193, https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007.
20. S.L. Smits, A. de Lang, J.M.A. van den Brand, L.M. Leijten, W.F. van IJcken, M.J.C. Eijkemans, G. van Amerongen, T. Kuiken, A.C. Andeweg, A.D.M.E. Osterhaus, B.L. Haagmans, Exacerbated innate host response to SARS-CoV in aged non-human primates, PLoS Pathog. 6 (2010) e1000756–e1000756, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000756.
21. A. Junaid, H. Tang, A. van Reeuwijk, Y. Abouleila, P. Wuelfroth, V. van Duinen, W. Stam, A.J. van Zonneveld, T. Hankemeier, A. Mashaghi, Ebola hemorrhagic shock syndrome-on-a-chip, IScience 23 (2020) 100765, https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.100765.
22. J.A. Boga, A. Coto-Montes, S.A. Rosales-Corral, D.-X. Tan, R.J. Reiter, Beneficialactions of melatonin in the management of viral infections: a new use for this “molecular handyman”? Rev. Med. Virol. 22 (2012) 323–338, https://doi.org/10.1002/rmv.1714.
23. G. Anderson, M. Maes, R.P. Markus, M. Rodriguez, Ebola virus: melatonin as a readily available treatment option, J. Med. Virol. 87 (2015) 537–543, https://doi.org/10.1002/jmv.24130.
24. R.J. Reiter, Q. Ma, R. Sharma, Melatonin in mitochondria: mitigating clear and present dangers, Physiology (Bethesda) 35 (2020) 86–95, https://doi.org/10.1152/physiol.00034.2019.
25. D. Ben-Nathan, G.J. Maestroni, S. Lustig, A. Conti, Protective effects of melatonin in mice infected with encephalitis viruses, Arch. Virol. 140 (1995) 223–230, https://doi.org/10.1007/bf01309858.
26. R. Hardeland, Melatonin and inflammation-story of a double-edged blade, J. Pineal Res. 65 (2018) e12525, https://doi.org/10.1111/jpi.12525.
27. Q.-L. Wang, L. Yang, Y. Peng, M. Gao, M.-S. Yang, W. Xing, X.-Z. Xiao, Ginsenoside Rg1 regulates SIRT1 to ameliorate sepsis-induced lung inflammation and injury via inhibiting endoplasmic reticulum stress and inflammation, Mediat. Inflamm. (2019) 6453296, https://doi.org/10.1155/2019/6453296.
28. C.-K. Sun, F.-Y. Lee, Y.-H. Kao, H.-J. Chiang, P.-H. Sung, T.-H. Tsai, Y.-C. Lin, S. Leu, Y.-C. Wu, H.-I. Lu, Y.-L. Chen, S.-Y. Chung, H.-L. Su, H.-K. Yip, Systemic combined melatonin-mitochondria treatment improves acute respiratory distress syndrome in the rat, J. Pineal Res. 58 (2015) 137–150, https://doi.org/10.1111/jpi.12199.
29. Y. Ling, Z.-Z. Li, J.-F. Zhang, X.-W. Zheng, Z.-Q. Lei, R.-Y. Chen, J.-H. Feng, MicroRNA-494 inhibition alleviates acute lung injury through Nrf2 signaling pathway via NQO1 in sepsis-associated acute respiratory distress syndrome, Life Sci. 210 (2018) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.08.037.
30. A.M. da C. Pedrosa, R. Weinlich, G.P. Mognol, B.K. Robbs, J.P. de B. Viola, Campa, G.P. Amarante-Mendes, Melatonin protects CD4+ T cells from activation-induced cell death by blocking NFAT-mediated CD95 ligand upregulation, J.Immunol (Baltimore, Md.: 1950) 184 (2010) 3487–3494, https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902961.
31. Y. Shang, S.-P. Xu, Y. Wu, Y.-X. Jiang, Z.-Y. Wu, S.-Y. Yuan, S.-L. Yao, Melatonin reduces acute lung injury in endotoxemic rats, Chin. Med. J. 122 (2009) 1388–1393.
32. Z. Ahmadi, M. Ashrafizadeh, Melatonin as a potential modulator of Nrf2, Fund. Clin. Pharmacol. 34 (2020) 11–19, https://doi.org/10.1111/fcp.12498.
33. S. Habtemariam, M. Daglia, A. Sureda, Z. Selamoglu, M.F. Gulhan, S.M. Nabavi, Melatonin and respiratory diseases: a review, Curr. Top. Med. Chem. 17 (2017) 467–488, https://doi.org/10.2174/1568026616666160824120338.
34. R. Hardeland, Aging, melatonin, and the pro- and anti-inflammatory networks, Int. J. Mol. Sci. 20 (2019), https://doi.org/10.3390/ijms20051223.
35. L. Carrascal, P. Nunez-Abades, A. Ayala, M. Cano, Role of melatonin in the inflammatory process and its therapeutic potential, Curr. Pharm. Design. 24 (2018) 1563–1588, https://doi.org/10.2174/1381612824666180426112832.
36. Y. Imai, K. Kuba, G.G. Neely, R. Yaghubian-Malhami, T. Perkmann, G. van Loo, M. Ermolaeva, R. Veldhuizen, Y.H.C. Leung, H. Wang, H. Liu, Y. Sun, M. Pasparakis, M. Kopf, C. Mech, S. Bavari, J.S.M. Peiris, A.S. Slutsky, S. Akira, M. Hultqvist, R. Holmdahl, J. Nicholls, C. Jiang, C.J. Binder, J.M. Penninger, Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury, Cell 133 (2008) 235–249, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.02.043.
37. Y. Zhao, H. Wang, W. Chen, L. Chen, D. Liu, X. Wang, X. Wang, Melatonin attenuates white matter damage after focal brain ischemia in rats by regulating the TLR4/NF-kappaB pathway, Brain Res. Bull. 150 (2019) 168–178, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.05.019.
38. J. Luo, J. Song, H. Zhang, F. Zhang, H. Liu, L. Li, Z. Zhang, L. Chen, M. Zhang, D. Lin, M. Lin, R. Zhou, Melatonin mediated Foxp3-downregulation decreases cytokines production via the TLR2 and TLR4 pathways in H. pylori infected mice, Int. Immunopharmacol. 64 (2018) 116–122, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.08.034.
39. T.-Y. Renn, Y.-K. Huang, S.-W. Feng, H.-W. Wang, W.-F. Lee, C.-T. Lin, T. Burnouf, L.-Y. Chen, P.-F. Kao, H.-M. Chang, Prophylactic supplement with melatonin successfully suppresses the pathogenesis of periodontitis through normalizing RANKL/OPG ratio and depressing the TLR4/MyD88 signaling pathway, J. Pineal Res. 64 (2018), https://doi.org/10.1111/jpi.12464.
40. H.-H. Chen, C.-L. Chang, K.-C. Lin, P.-H. Sung, H.-T. Chai, Y.-Y. Zhen, Y.-C. Chen, Y.-C. Wu, S. Leu, T.-H. Tsai, C.-H. Chen, H.-W. Chang, H.-K. Yip, Melatonin augments apoptotic adipose-derived mesenchymal stem cell treatment against sepsisinduced acute lung injury, Am. J. Transl. Res. 6 (2014) 439–458.
41. M.-L. Wang, C.-H. Wei, W.-D. Wang, J.-S. Wang, J. Zhang, J.-J. Wang, Melatonin attenuates lung ischaemia-reperfusion injury via inhibition of oxidative stress and inflammation, Interact. Cardiov. Th. 26 (2018) 761–767, https://doi.org/10.1093/icvts/ivx440.
42. D.Y. Tamura, E.E. Moore, D.A. Partrick, J.L. Johnson, P.J. Offner, C.C. Silliman, Acute hypoxemia in humans enhances the neutrophil inflammatory response, Shock (Augusta, Ga.) 17 (2002) 269–273, https://doi.org/10.1097/00024382-200204000-00005.
43. J.V. Sarma, P.A. Ward, Oxidants and redox signaling in acute lung injury, Compr. Physiol. 1 (2011) 1365–1381, https://doi.org/10.1002/cphy.c100068.
44. E. Gitto, R.J. Reiter, G. Sabatino, G. Buonocore, C. Romeo, P. Gitto, C. Buggé, G. Trimarchi, I. Barberi, Correlation among cytokines, bronchopulmonary dysplasia and modality of ventilation in preterm newborns: improvement with melatonin treatment, J. Pineal Res. 39 (2005) 287–293, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2005.00251.x.
45. E. Gitto, R.J. Reiter, S.P. Cordaro, R.M. La, P. Chiurazzi, G. Trimarchi, P. Gitto, M.P. Calabrò, I. Barberi, Oxidative and inflammatory parameters in respiratory distress syndrome of preterm newborns: beneficial effects of melatonin, Am. J. Perinatol. 21 (2004) 209–216, https://doi.org/10.1055/s-2004-828610.
46. M.C. Rogers, J.V. Williams, Quis Custodiet Ipsos Custodes? Regulation of cellmediated immune responses following viral lung infections, Annu. Rev. Virol. 5 (2018) 363–383, https://doi.org/10.1146/annurev-virology-092917-043515.
47. C.-Y. Yang, C.-S. Chen, G.-T. Yiang, Y.-L. Cheng, S.-B. Yong, M.-Y. Wu, C.-J. Li, New insights into the immune molecular regulation of the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome, Int. J. Mol. Sci. 19 (2018), https://doi.org/10.3390/ijms19020588.
48. Y. Liu, Y. Yang, C. Zhang, F. Huang, F. Wang, J. Yuan, Z. Wang, J. Li, J. Li, C. Feng, Z. Zhang, L. Wang, L. Peng, L. Chen, Y. Qin, D. Zhao, S. Tan, L. Yin, J. Xu, C. Zhou, C. Jiang, L. Liu, Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury, Sci. China Life Sci. (2020), https://doi.org/10.1007/s11427-020-1643-8.
49. S.C. Miller, S.R. Pandi-Perumal, A.I. Esquifino, D.P. Cardinali, G.J.M. Maestroni, The role of melatonin in immuno-enhancement: potential application in cancer, Int. J. Exp. Pathol. 87 (2006) 81–87, https://doi.org/10.1111/j.0959-9673.2006.00474.x.
50. C. Kaur, E.A. Ling, Effects of melatonin on macrophages/microglia in postnatal rat brain, J. Pineal Res. 26 (1999) 158–168, https://doi.org/10.1111/j.1600-079x.1999.tb00578.x.
51. M.D. Tate, J.D.H. Ong, J.K. Dowling, J.L. McAuley, A.B. Robertson, E. Latz, G.R. Drummond, M.A. Cooper, P.J. Hertzog, A. Mansell, Reassessing the role of the NLRP3 inflammasome during pathogenic influenza a virus infection via temporal inhibition, Sci. Rep. 6 (2016) 27912, https://doi.org/10.1038/srep27912.
52. C. Shen, Z. Zhang, T. Xie, J. Ji, J. Xu, L. Lin, J. Yan, A. Kang, Q. Dai, Y. Dong, J. Shan, S. Wang, X. Zhao, Rhein suppresses lung inflammatory injury induced by human respiratory syncytial virus through inhibiting NLRP3 inflammasome activation via NF-kappaB pathway in mice, Front. Pharmacol. 10 (2019) 1600, https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01600.R.
53. S.H.J. Mei, S.D. McCarter, Y. Deng, C.H. Parker, W.C. Liles, D.J. Stewart, Prevention of LPS-induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoietin 1, PLoS Med. 4 (2007) e269, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040269.
54. H.-M. Wu, Q.-M. Xie, C.-C. Zhao, J. Xu, X.-Y. Fan, G.-H. Fei, Melatonin biosynthesis restored by CpG oligodeoxynucleotides attenuates allergic airway inflammation via regulating NLRP3 inflammasome, Life Sci. 239 (2019) 117067, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.117067.
55. Y. Zhang, X.X. Li, J.J. Grailer, N. Wang, M. Wang, J. Yao, R. Zhong, G.F. Gao, P.A. Ward, D.-X. Tan, X.X. Li, Melatonin alleviates acute lung injury through inhibiting the NLRP3 inflammasome, J. Pineal Res. 60 (2016) 405–414, https://doi.org/10.1111/jpi.12322.
56. H. Bazyar, H. Gholinezhad, L. Moradi, P. Salehi, F. Abadi, M. Ravanbakhsh, A. Zare Javid, The effects of melatonin supplementation in adjunct with non-surgical periodontal therapy on periodontal status, serum melatonin and inflammatory markers in type 2 diabetes mellitus patients with chronic periodontitis: a double-blind, placebo-controlled trial, Inflammopharmacology 27 (2019) 67–76, https://doi.org/10.1007/s10787-018-0539-0.
57. A.L. Sanchez-Lopez, G.G. Ortiz, F.P. Pacheco-Moises, M.A. Mireles-Ramirez, O.K. Bitzer-Quintero, D.L.C. Delgado-Lara, L.J. Ramirez-Jirano, I.E. Velazquez-Brizuela, Efficacy of melatonin on serum pro-inflammatory cytokines and oxidative stress markers in relapsing remitting multiple sclerosis, Arch. Med. Res. 49 (2018) 391–398, https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2018.12.004.
58. B. Kucukakin, J. Lykkesfeldt, H.J. Nielsen, R.J. Reiter, J. Rosenberg, I. Gogenur, Utility of melatonin to treat surgical stress after major vascular surgery–a safety study, J. Pineal Res. 44 (2008) 426–431, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00545.x.
59. Z. Zhao, C. Lu, T. Li, W. Wang, W. Ye, R. Zeng, L. Ni, Z. Lai, X. Wang, C. Liu, The protective effect of melatonin on brain ischemia and reperfusion in rats and humans: in vivo assessment and a randomized controlled trial, J. Pineal Res. 65 (2018) e12521, https://doi.org/10.1111/jpi.12521.
60. E. Shafiei, M. Bahtoei, P. Raj, A. Ostovar, D. Iranpour, S. Akbarzadeh, H. Shahryari, Anvaripour, R. Tahmasebi, T. Netticadan, A. Movahed, Effects of N-acetyl cysteine and melatonin on early reperfusion injury in patients undergoing coronary artery bypass grafting: a randomized, open-labeled, placebo-controlled trial, Medicine. 97 (2018) e11383, https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011383.
61. M. Zarezadeh, M. Khorshidi, M. Emami, P. Janmohammadi, H. Kord-Varkaneh, S.M. Mousavi, S.H. Mohammed, A. Saedisomeolia, S. Alizadeh, Melatonin supplementation and pro-inflammatory mediators: a systematic review and meta-analysis of clinical trials, Eur. J. Nutr. (2019), https://doi.org/10.1007/s00394-019-02123-0 [Epub ahead of print].
62. J. Cheng, H.-L. Yang, C.-J. Gu, Y.-K. Liu, J. Shao, R. Zhu, Y.-Y. He, X.-Y. Zhu, M.-Q. Li, Melatonin restricts the viability and angiogenesis of vascular endothelial cells by suppressing HIF-1alpha/ROS/VEGF, Int. J. Mol. Med. 43 (2019) 945–955, https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.4021.
63. H. Volt, J.A. Garcia, C. Doerrier, M.E. Diaz-Casado, A. Guerra-Librero, L.C. Lopez, G. Escames, J.A. Tresguerres, D. Acuna-Castroviejo, Same molecule but different expression: aging and sepsis trigger NLRP3 inflammasome activation, a target of melatonin, J. Pineal Res. 60 (2016) 193–205, https://doi.org/10.1111/jpi.12303.
64. W. Dai, H. Huang, L. Si, S. Hu, L. Zhou, L. Xu, Y. Deng, Melatonin prevents sepsisinduced renal injury via the PINK1/Parkin1 signaling pathway, Int. J. Mol. Med. 44 (2019) 1197–1204, https://doi.org/10.3892/ijmm.2019.4306.
65. J. Zhang, L. Wang, W. Xie, S. Hu, H. Zhou, P. Zhu, H. Zhu, Melatonin attenuates ER stress and mitochondrial damage in septic cardiomyopathy: a new mechanism involving BAP31 upregulation and MAPK-ERK pathway, J. Cell. Physiol. 235 (2020) 2847–2856, https://doi.org/10.1002/jcp.29190.
66. J. Chen, H. Xia, L. Zhang, H. Zhang, D. Wang, X. Tao, Protective effects of melatonin on sepsis-induced liver injury and dysregulation of gluconeogenesis in rats through activating SIRT1/STAT3 pathway, Biomed. Pharmacother. 117 (2019) 109150, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109150.
67. F. Nduhirabandi, K. Lamont, Z. Albertyn, L.H. Opie, S. Lecour, Role of toll-like receptor 4 in melatonin-induced cardioprotection, J. Pineal Res. 60 (2016) 39–47, https://doi.org/10.1111/jpi.12286.
68. S. Tordjman, S. Chokron, R. Delorme, A. Charrier, E. Bellissant, N. Jaafari, C. Fougerou, Melatonin: pharmacology, functions and therapeutic benefits, Curr. Neuropharmacol. 15 (2017) 434–443, https://doi.org/10.2174/1570159X14666161228122115.
69. K. Lewandowska, M.A. Malkiewicz, M. Sieminski, W.J. Cubala, P.J. Winklewski, W.A. Medrzycka-Dabrowska, The role of melatonin and melatonin receptor agonist in the prevention of sleep disturbances and delirium in intensive care unit – a clinical review, Sleep Med. 69 (2020) 127–134, https://doi.org/10.1016/j.sleep.2020.01.019.
70. G. Mistraletti, M. Umbrello, G. Sabbatini, S. Miori, M. Taverna, B. Cerri, E.S. Mantovani, P. Formenti, P. Spanu, A. D’Agostino, S. Salini, A. Morabito, F. Fraschini, R.J. Reiter, G. Iapichino, Melatonin reduces the need for sedation in ICU patients: a randomized controlled trial, Minerva Anestesiol. 81 (2015) 1298–1310.
71. S.R. Lewis, M.W. Pritchard, O.J. Schofield-Robinson, P. Alderson, A.F. Smith, Melatonin for the promotion of sleep in adults in the intensive care unit, The Cochrane Database of Syst. Rev. 5 (2018) CD012455, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012455.pub2.
72. L.P.H. Andersen, I. Gogenur, J. Rosenberg, R.J. Reiter, The safety of melatonin in humans, Clin. Drug Investig. 36 (2016) 169–175, https://doi.org/10.1007/s40261-015-0368-5.
73. R.S. Bourne, G.H. Mills, C. Minelli, Melatonin therapy to improve nocturnal sleep in critically ill patients: encouraging results from a small randomised controlled trial, Crit. Care (London, England). 12 (2008) R52, https://doi.org/10.1186/cc6871.
74. G. Mistraletti, G. Sabbatini, M. Taverna, M.A. Figini, M. Umbrello, P. Magni, M. Ruscica, E. Dozio, R. Esposti, G. DeMartini, F. Fraschini, R. Rezzani, R.J. Reiter, G. Iapichino, Pharmacokinetics of orally administered melatonin in critically ill patients, J. Pineal Res. 48 (2010) 142–147, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2009.00737.x.
75. J.J. Nordlund, A.B. Lerner, The effects of oral melatonin on skin color and on the release of pituitary hormones, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45 (1977) 768–774, https://doi.org/10.1210/jcem-45-4-768.
